文/牛荷

近日，又一款藥物借助新冠登上了熱搜。

5月13日，《科技日報(bào)》報(bào)道稱，我國科學(xué)家發(fā)現(xiàn)的新冠治療新藥——千金藤素獲得國家發(fā)明專利授權(quán)。專利說明書顯示，10uM（微摩爾/升）的千金藤素抑制冠狀病毒復(fù)制的倍數(shù)為15393倍。

報(bào)道還說，從目前的研究數(shù)據(jù)看，該藥物抑制新冠病毒的能力在所有人類發(fā)現(xiàn)的新冠病毒抑制劑中排名靠前。消息一出，“千金藤素”便登上熱搜，相關(guān)概念也隨即引爆資本市場。當(dāng)天，云南白藥(000538.SZ)、大理藥業(yè)(603963.SH)股價(jià)分別上漲8.66%、9.99%。

不過，隨之而來的質(zhì)疑聲也愈演愈烈。

從現(xiàn)有進(jìn)展看，千金藤素的研究仍僅停留在體外細(xì)胞實(shí)驗(yàn)環(huán)節(jié)，是否有望成為新冠治療藥物，還需要經(jīng)過動(dòng)物實(shí)驗(yàn)、人體臨床試驗(yàn)、上市審批等多個(gè)環(huán)節(jié)。

香港大學(xué)生物醫(yī)學(xué)學(xué)院教授、病毒專家金冬雁在接受中國新聞周刊采訪時(shí)表示，千金藤素距離成為抗新冠藥物，還有很遠(yuǎn)的距離，中間各個(gè)環(huán)節(jié)存在較大不確定性，現(xiàn)在更像在開一個(gè)“空頭支票”。

他解釋，一方面，千金藤素抗病毒的具體作用機(jī)制目前還不算清楚；另一方面，動(dòng)物實(shí)驗(yàn)未開展。這兩件事做不好，研究無法向前推進(jìn)。

中國新聞周刊聯(lián)系了這項(xiàng)專利的發(fā)明人——北京化工大學(xué)生命科學(xué)與技術(shù)學(xué)院院長童貽剛教授，但后者表示目前不便接受采訪。

“抑制15393倍”引爭議

千金藤素是防己科植物千金藤的活性化學(xué)成分，最早是日本科學(xué)家藤平三郎1934年首次將其分離出來，之后相繼被應(yīng)用于多種疾病的治療。中成藥千金藤素片在國內(nèi)外都已上市，臨床上有幾十年的使用歷史，主要用于腫瘤病人放化療所致的白細(xì)胞減少癥。

在抗新冠研究方面，千金藤素屬于老藥新用。童貽剛團(tuán)隊(duì)2020年5月發(fā)表在《中華醫(yī)學(xué)雜志》（英文版）上的研究顯示，研究團(tuán)隊(duì)通過對已經(jīng)批準(zhǔn)治療其他疾病的2046種藥物進(jìn)行篩選，最終發(fā)現(xiàn)千金藤素、西拉菌素、鹽酸甲氟喹3種藥物能在體外有效抑制新冠病毒對細(xì)胞的感染，其中千金藤素效果最好。

具體數(shù)據(jù)顯示，10uM的千金藤素、西拉菌素、鹽酸甲氟喹在細(xì)胞感染72小時(shí)后，分別能抑制病毒復(fù)制15393倍、5053倍、31倍，實(shí)驗(yàn)結(jié)果均可重復(fù)?！?5393倍”這個(gè)極具視覺沖擊的數(shù)據(jù)則成為此次千金藤素“一夜爆紅”的主要原因。

童貽剛此前在接受《科技日報(bào)》采訪時(shí)表示，這個(gè)數(shù)字可以通俗地理解為不用千金藤素藥物時(shí)，如果有15393個(gè)病毒，在用10微摩爾/升千金藤素藥物的情況下，病毒數(shù)將只有1個(gè)。也就是說，很少量的千金藤素就能阻止新冠病毒擴(kuò)增和傳播。

“這個(gè)數(shù)據(jù)給大家?guī)砹讼Ｍ?，也意味著千金藤素有可能成為未來抗新冠藥物的備選之一?！蔽錆h協(xié)和醫(yī)院藥學(xué)部藥師王哲告訴中國新聞周刊，但未來能走多遠(yuǎn)，還存在很多不確定因素。

金冬雁則表示，像千金藤素這類被篩選出來的天然藥物或老藥新用藥物，目前全世界已被公開的至少數(shù)百種，比千金藤素效果更好的至少也有上百種，有些已經(jīng)進(jìn)入動(dòng)物實(shí)驗(yàn)甚至人體臨床試驗(yàn)階段。

“現(xiàn)在最重要的是盡快進(jìn)行動(dòng)物實(shí)驗(yàn)，弄清楚千金藤素進(jìn)入動(dòng)物體內(nèi)后，能被吸收多少、多少劑量會(huì)起作用、體內(nèi)代謝反應(yīng)如何……這些問題都需要研究清楚，僅靠體外細(xì)胞水平的實(shí)驗(yàn)，很難談具體的有效性?！苯鸲阏f。

值得注意的是，前述研究中用于體外實(shí)驗(yàn)的冠狀病毒并非2020年以后流行的新冠病毒，而是研究人員于2017年從一只走私的死亡穿山甲身上分離出的、新的冠狀病毒xCoV。xCoV的S蛋白與新冠病毒的同源性達(dá)92.5%，是迄今為止成功分離培養(yǎng)的與后者同源性最高的病毒。這也和近日公布的發(fā)明專利——“穿山甲冠狀病毒xCoV及其應(yīng)用和藥物抗冠狀病毒感染的應(yīng)用”相吻合。

簡而言之，根據(jù)上述研究和發(fā)明專利來看，千金藤素可以在體外抑制病毒，其所抑制的并不是新冠病毒，而是一種與新冠病毒在S蛋白表達(dá)上很相似的穿山甲冠狀病毒。

童貽剛團(tuán)隊(duì)獲得的專利證書。（來源：北京化工大學(xué)官方微信公眾號）

一位從事藥物篩選實(shí)驗(yàn)的資深專業(yè)人士告訴中國新聞周刊，冠狀病毒本身分為多個(gè)種類，千金藤素對不同的冠狀病毒作用可能也存在差異，后續(xù)研究應(yīng)該拓展冠狀病毒的種類。

這位專業(yè)人士補(bǔ)充說，體外實(shí)驗(yàn)只是前期實(shí)驗(yàn)中最前端的部分，藥物篩選則是其中最常用的實(shí)驗(yàn)，也是新藥研發(fā)中的一種常規(guī)操作思路。在藥篩實(shí)驗(yàn)中，不僅要看對冠狀病毒的抑制作用，藥物對細(xì)胞的毒性、藥物本身和病毒結(jié)合的特異性等因素也應(yīng)該關(guān)注。

據(jù)了解，一般篩選藥物之后，要看細(xì)胞的致死率和病毒的致死率，涉及到3個(gè)指標(biāo)：半抑制濃度（IC50）、半最大效應(yīng)濃度（EC50）和半致死濃度（CC50）。其中，IC50是指能抑制50%病毒復(fù)制時(shí)的藥物濃度，CC50是指50%細(xì)胞死亡時(shí)的藥物濃度，EC50則指引起50%個(gè)體有效的藥物濃度。

一般而言，CC50/ IC50和CC50/ EC50這兩個(gè)比值越大，說明藥物越有效，且不會(huì)對細(xì)胞產(chǎn)生毒性作用。在童貽剛團(tuán)隊(duì)2020年的研究中，EC50為0.98uM/L，CC50為39.30uM/L，后者是前者的40倍。

離臨床很遙遠(yuǎn)

從2020年1月開始，童貽剛團(tuán)隊(duì)就開始對數(shù)千種藥物進(jìn)行篩選。不過，在過去兩年，一直沒有開展動(dòng)物實(shí)驗(yàn)。

據(jù)報(bào)道，該專利的第二發(fā)明人范華昊此前曾在社交平臺公開表示，長時(shí)間未將千金藤素推進(jìn)至臨床階段的原因在于，一是藥物開展臨床需要大量資金；二是對其進(jìn)行臨床，會(huì)涉及到千金藤素化合物專利問題，一般企業(yè)不愿意冒險(xiǎn)。

多名專家告訴中國新聞周刊，既往有很多體外效果很好的藥物，到了體內(nèi)實(shí)驗(yàn)階段，效果大打折扣。

“在藥物篩選的過程中，會(huì)發(fā)現(xiàn)很多藥物都會(huì)對新冠病毒有抑制作用，但最終鮮有藥物能殺出‘重圍’?！苯鸲闩e例，之前有一款上市多年的抗瘧疾藥物“磷酸氯喹”，在體外實(shí)驗(yàn)環(huán)節(jié)，抑制新冠病毒復(fù)制的效果也非常好，但后續(xù)到體內(nèi)實(shí)驗(yàn)環(huán)節(jié)不但抑制結(jié)果很差，而且死亡率增高。之后，美國食品藥品監(jiān)督管理局在批準(zhǔn)緊急使用該藥后兩個(gè)月，又撤銷了批準(zhǔn)。

“磷酸氯喹的體外實(shí)驗(yàn)和動(dòng)物及人體實(shí)驗(yàn)的結(jié)果差異度很大。”金冬雁說，有相關(guān)研究表明，這個(gè)結(jié)論也適用于與磷酸氯喹相似的鹽酸甲氟喹，以及曾被用于新冠治療的藥物阿維菌素（審定名詞，與西拉菌素是同類藥物）。

“也就是說，在前述專利證書中提及的3種藥物中，2種的同類藥物已被證明對新冠病毒無效，千金藤素的效果也存疑。”他說。

在前述從事藥物篩選實(shí)驗(yàn)的專業(yè)人士看來，就藥物篩選這個(gè)環(huán)節(jié)而言，要么是從現(xiàn)有的化合物里面篩選，要么是對現(xiàn)有化合物的結(jié)構(gòu)進(jìn)行一些改造和修飾，隨后進(jìn)行評估和體外的藥篩實(shí)驗(yàn)。他說，每種藥物的篩選都需要經(jīng)歷很多步驟，包括向細(xì)胞添加病毒、細(xì)胞培養(yǎng)、觀察分析、計(jì)算IC50等指標(biāo)……可能兩三個(gè)月篩選上千種藥物，最后一個(gè)有效的都沒有。

“從藥物研發(fā)的角度看，還有幾個(gè)問題需要進(jìn)一步明確?！币晃恍滤幯邪l(fā)與評價(jià)資深專家告訴中國新聞周刊，一是其作用靶點(diǎn)是S蛋白，該靶點(diǎn)變異性比較大，靶點(diǎn)的成藥性需要進(jìn)一步確認(rèn)；二是目前僅僅是體外數(shù)據(jù)，缺少體內(nèi)實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)的支持；三是對該藥物的研究始于2020年，所采用的毒株與目前流行毒株有所不同。其對新的變異毒株是否仍有效，還需要研究數(shù)據(jù)的支持。

這位新藥研發(fā)與評價(jià)資深專家表示，作為已上市藥物，千金藤素制劑原來的適應(yīng)癥跟現(xiàn)在擬開發(fā)的適應(yīng)癥有較大差別，需要更多的研究數(shù)據(jù)以支持其新適應(yīng)癥選擇的合理性評價(jià)。即使依據(jù)現(xiàn)有數(shù)據(jù)，也還需要計(jì)算口服時(shí)在體內(nèi)是否能達(dá)到體外實(shí)驗(yàn)得出的抗病毒有效濃度?！叭绻@個(gè)藥物在體內(nèi)很快代謝，現(xiàn)在體外實(shí)驗(yàn)的參考意義就很有限了?！?/p>

值得注意的是，國際知名的《細(xì)胞研究》雜志（Cell Research）去年11月曾發(fā)表過一項(xiàng)來自清華大學(xué)和中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院團(tuán)隊(duì)的研究。在這項(xiàng)研究中，研究人員利用小鼠模型對千金藤素等幾個(gè)藥物進(jìn)行了體內(nèi)療效評估實(shí)驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)千金藤素確實(shí)能在小鼠體內(nèi)抑制新冠病毒（B.1.351譜系）的感染。

藥物研發(fā)并非一蹴而就，更像是大海撈針。王哲說，“一款藥物最終能上市，需要經(jīng)歷很多環(huán)節(jié)，一個(gè)環(huán)節(jié)失敗，基本上就滿盤皆輸。”

金冬雁則認(rèn)為，即便千金藤素真的有用，也需要經(jīng)歷相當(dāng)漫長的過程，才能得到緊急批準(zhǔn)用于臨床試驗(yàn)。